大麻是世界上滥用最多的毒品之一,其中最主要的精神活性物质是(一)-A9 -四氢大麻酚 ( THC)。大麻影响人体多系统功能,并与多种疾病相关。研究普遍认为,吸大麻所造成的生殖系统损伤 主要是由THC造成的。部分妇女在妊娠期间吸大麻,根据DOHaD理论,胎儿宫内生长环境的变化会影 响胎儿的发育,甚至造成一系列疾病的发生。本文就大麻功能、对生殖系统影响,以及孕期暴露于大麻 环境对孕妇及胎儿所造成的危害进行综述。

大麻( marijuana/marihuana)是来自Cannabis stiva L雌株 植物的60多种大麻酚物质的通用名,是滥用最多的毒品之 一,有逐年增加的趋势。大麻主要活性成分包括:(一)一Δ9一四 氢大麻酚、大麻酚 ( cannabinol)、大麻二酚等,其中最主要 的精神活性物质是THC,其对神经系统功能、脂类代谢、肿瘤 发生发展及生殖系统功能有广泛影响。人类使用大麻最通 用的方式是吸大麻卷烟,一支典型的卷烟含THC 5~150mg。 吸人THC后3~lOmin,血浆中含量最高,此后经细胞色素酶 P450、2C9、2C19等代谢,主要分解为11-OH-THC,再转化为 无活性的THC_COOH.THC具有高度亲脂性,脂肪堆积处 半衰期为8天,且脂肪作为储存库可持续向血液中释放 THC,使用一剂大麻卷烟,需1个月体内才能完全清除THC。

研究普遍认为,大麻所造成的生殖系统损伤主要由THC 造成,它易通过胎盘,且在胎儿体内清除缓慢。孕妇吸大 麻时,母体组织可作为THC储存库,对胎儿发挥作用。意味 着,尽管母体处于不连续吸大麻的情况下,也会使胎儿持续 暴露于大麻环境。胎儿宫内生长环境的改变也会影响胎儿 的发育甚至导致一系列疾病的发生。研究表明,使用大麻和 妊娠失败、胚胎发育阻断、白发性流产、早产、死产、胎儿生长 受限、低出生体重儿等疾病相关。本文现将大麻功能、对 生殖系统和孕期的影响做一综述。

1 大麻素受体及作用机制

1.1 大麻素受体及分布 1990年Matsuda等从大鼠脑基 因库中克隆出THC的受体CB1,随后1993年Munro等从 人早幼粒细胞白血病细胞系HL60基因库中克隆m受体 CB2。此后研究发现了大麻的其他受体,如CB3( GPR55)受 体、TRPV1受体。目前CB1受体和CB2受体被证实是大麻 最经典的两类受体,其中CB1受体主要位于中枢神经系统, 介导大麻精神性功能,但也同样存在于外周组织,包括心脏、 子宫、胎盘、胚胎、睾丸、肝脏、小肠、以及外周细胞中;CB2受 体主要表达于星形胶质细胞、脾及免疫细胞中,尤其在B细 胞与自然杀伤细胞中表达丰富,主要调节免疫系统发育,减 轻疼痛,抑制炎性反应等。

1.2大麻受体信号转导通路CB1、CB2受体均为7次跨膜 G蛋白耦联受体,能耦联并活化Gi蛋白,抑制腺苷环化酶 ( adeny-late cyclase,AC)活性,进而降低cAMP水平。CB1和 CB2受体还能抑制钙离子通道、活化钾离子通道及丝裂原活 化蛋白激酶(mito-gen-activated protein kinases,MAPKs)。 此外,大麻受体还可激活细胞外信号调节激酶( extracellular signal-regulated kinase,ERK)、c-Jun氨基端激酶、p38丝裂原 活化蛋白激酶和蛋白激酶B等。因此,大麻对细胞状态具有 重要调控作用。

1.3 内源性大麻素系统 1992年Devane等从大脑组织 巾分离jLIJ大麻素受体的内源性配体,多为酰胺类、酯类及长 链多不饱和脂肪酸,称为内源性大麻素。其中N一花生四烯酸 氨基乙醇( N-arachidonoylethanolamine,AEA)和2一花生四烯酸 甘油(2-arachidonoylglycerol,2-AG)研究最多。内源性大麻素 首先经转运通道进入细胞内,然后在酶作用下发生降解。最 主要的是脂肪酸酰胺水解酶( fatty acid amide hydrolase, FAAH),此外还有单酰甘油脂肪酶(N-arachidonoylethano- lamineamidohydrolase)和细胞色素P450等发挥作用。大 麻受体、内源性大麻素和它们在生物体内的合成酶及降解酶 共同构成了内源性大麻素系统(The endocannabinoid signaling system,ECS)。

1.4大麻功能大麻可造成神经精神障碍及认知障碍。 在疼痛动物模型中全使用大麻具有抗伤害性刺激和抗痛觉 过敏的作用,将THC口服、静脉注射或直接注入脑或脊髓 均可产生镇痛作用。大麻还可通过睫状突与小梁网上的 CB1受体降低眼压,调节房水流量,THC具有神经保护 作用,可延缓甚至阻止阿尔希海默病主要症状发展。此 外,研究证实,THC具有直接抗癌作用,CB1和CB2受体参与 了大麻酚类化合物诱导C6(神经胶质瘤细胞)细胞凋亡过 程,因此大麻可用于恶性神经胶质瘤治疗。临床试验结果表 明,THC可刺激饥饿,轻度增加热量摄人和体重,人吸食大麻 后食欲增加,可用大麻治疗与艾滋病有关的食欲下降和体重 减低。

2大麻对生殖系统影响

2.1 抑制卵巢激素分泌大麻干扰哺乳动物包括人类的生 殖功能,主要表现为抑制卵巢激素分泌。检测女性吸大麻或 安慰剂后O、60、90、120min血浆中黄体生成素(luteinizing hormone,LH)的含量,发现吸大麻组血浆中LH较低。若长期高剂量给予THC,会破坏雌性动物生殖功能,且破坏排 卵周期。动物实验研究表明,使用天然的大麻或THC,均可 抑制促黄体生成素释放激素( LHRH)分泌,导致LH分泌减 少,大鼠脑室内注射CB1受体拮抗剂AM251同样抑制 LH分泌。此外,THC可降低大鼠母体血清巾卵泡刺激素 ( follicle stimulating hormone, FSH)孕酮(progesterone, P4)和 前列腺素(PGFla和PGF2a)水平。

2.2抑制垂体分泌催乳素频繁使用大麻者血浆巾催乳素 ( prolactin,PRL)水平较低,动物实验证明,使用急性剂量 (2~ 16mg/kg)的THC,可造成雄兔、正常雌兔及卵巢切除的 雌兔血浆巾催乳素减少。静脉注射AEA同样导致大鼠血浆 中催乳素减少,但切除卵巢无明显变化,注射雌激素的切除 卵巢大鼠,其血浆中催乳素含量减少,但预先注射CB1受体 抑制剂AM251的大鼠,没有出现这种现象。大麻通过激 动结节漏斗部多巴胺系统来影响催乳素的分泌,多巴胺通过 紧张性抑制作用调节垂体前叶分泌催乳素,CB1受体和多巴 胺受体在多巴胺投射区位于相同位置,并且THC可迅速增 加多巴胺释放。

2.3减少精子数并抑制受精 哺乳动物中,大麻同样影响 雄性动物的生殖功能,包括减少垂体促性腺激素的分泌、抑 制睾酮分泌、减少精子数和浓度、减少精子运动能力、破坏精 子头部中段和线粒体膜的超微结构、增加精子头部和顶体发 育异常的数量、抑制受精等。

3 大麻对孕期的影响

3.1 影响胚胎着床和发育 外源性大麻可抑制胚胎着床。 从妊娠第2天开始,使用THC和其非活性形式共同处理小 鼠,第5天检查时,未发现胚胎着床,而使用非活性形式THC 处理组时对着床没有影响。此外,大麻也影响胚胎发育。体 外培养中,THC能以剂量依赖的方式影响小鼠2一细胞期胚胎 的体外发育,超过60%的2-细胞期胚胎不能发育成胚泡。 经THC处理且继续发育的胚泡,其外围仍有透明带,但观察 到了滋养层细胞数量大大减少,并且这一现象可以被选择性 CB1受体抑制剂(SR141716A,AM251)所逆转。

孕早期,成功的胚胎植入和胚胎发育需较低水平的 AEA,白发性流产的患者血巾FAAH含量较低、AEA含量较 正常妊娠者高。此外,在体外受精和胚胎移植的孕妇中, 血中AEA含量高者与受孕失败有相关性。孕期暴露于大麻 环境后,流产、死胎发生率增加。妊娠大鼠每日注射THC(O. 02m~kg),使妊娠期大大延长,死胎的频率也增加。在不同 孕期给恒河猴注射THC 2.5mg/(kg.d),发现孕早期注 射的5只孕猴中有3只发生了流产,流产的发生和其血浆中 绒毛膜促性腺激素以及黄体酮急剧减少相关。正常分娩的2 只恒河猴血浆中雌二醇含量较对照组明显增高。

植入前胚胎表达CB1和CB2受体的mRNA,但子宫只表 达CB1受体的mRNA。在囊胚期,4一细胞期首次检测到CB1 受体的mRNA,然而1一细胞期就有CB2受体mRNA的表达。 更重要的是,囊胚的CB1受体具有生物活性作用,这表明大 鼠胚胎可能是THC潜在的作用靶点,大麻可通过CB1受体 在囊胚巾发挥作用的。异常的大麻素信号可导致输卵管平 滑肌不协调的收缩和舒张,动物实验中,CB1小鼠胚胎滞 留于输卵管,从而导致异位妊娠。发生异位妊娠的女性 其输卵管CB1受体表达降低。CB1受体的激活对于许多 雌性的生殖事件具有重要作用,包括胚胎形成、输卵管运输、 胚胎在子宫着床,这一信号异常会影响多种生殖过程。

3.2增加早产的发生率妇女在妊娠期间使用大麻可增加 早产(分娩孕周<37周)的发生率。澳大利亚一项7301例新 生儿的前瞻性研究中,其巾1组36例孕妇每周吸大麻超 过2次,这组妇女中有25%的孕妇发生早产。Saurel等研 究发现,吸大麻的孕妇早产发生率(10.9%)较非吸大麻者早 产率(5.3%)高,其中,每月吸大麻少于1次的孕妇流产率是 (9.9%),频繁吸大麻者流产率是12. 3%,尤其是白发性流 产的发生率差异更大(6.4%和2.8%)。恒河猴动物实验结 果显示,孕中期或孕晚期给恒河猴注射THC,早产率均增 加,且早产的恒河猴都在生后2周内死亡。Wang等发 现,敲除CB1受体基因的小鼠发生早产的概率增加,在孕14 ~ 18天注射CB1受体抑制剂SR141716,孕鼠同样出现早产。 3.3造成胎儿生长受限,增加低出生体重儿发生率孕中、 晚期吸大麻和低出生体重儿具有相关性,尤其是连续暴露于 大麻环境的胎儿生长受限更明显。El等研究发现,与对 照组相比暴露大麻组的胎儿体重减少14. 44g/周,头围减少 0. 21mm/周。经大规模meta分析证实,产前使用大麻可导致 胎儿出生体重降低,频繁使用大麻者较对照组,其胎儿出生 体重约降低lOOg。此外,孕期吸大麻的孕妇,新生儿出生 头围都较未使用者低,但是新生儿1、5min的Apgar评分并无 差异。THC通过降低血压、增加血流量来降低血管阻 力,孕期暴露于大麻环境可能导致胎儿脉管系统出现一 些适应性的改变,如血管阻力降低以及血流量增加。通过脉 冲多普勒检测28~ 34孕周的胎儿循环血量,发现产前暴露 于大麻环境者,其胎儿动脉搏动指数增加、子宫动脉阻力指 数增加。这表明其孕期胎盘的抵抗性增加,胎儿主动脉 内径也明显减小。这都证实大麻会导致胎儿生长受限。 3.4对子代的潜在影响 大麻可通过多种途径影响胎儿, 孕早期可诱发胎儿畸形从而导致流产,当主要的器官功能都 已发育完整时,大麻可发挥更加精细的作用,如不正常的生 长发育、神经传导递质的改变。Fried等叫进行的OPPS实 验巾,使用新生儿行为评价量表( NBAS)评分发现,孕期使用 大麻者(n=47)影响新生儿I出生后1周的行为改变,包括惊 吓和颤动增加,对光的适应性减弱。动物实验中,大鼠妊娠6 ~ 12天每天皮下注射THC lOmg/kg,其后代的运动行为受到 影响,子代更加活跃和冲动,这一作用和大麻对人类的影响 一致。然而,也有动物实验发现,暴露于大麻类化合物的 雄性子代活动减少,但雌性子代活动增加或没有影响。这些 差异可能是由于实验设计的不同所造成的(如暴露的时间、 给药途径、药物种类、检测的年龄等)。Day等前瞻性研究 认为,孕期吸大麻会增加子代不良行为、认知障碍、觅药行 为、注意力不集中、焦虑及抑郁的发生。

4展望

大麻是世界上最滥用的毒品之一,且有逐年增加趋势。 大麻可造成生殖系统功能紊乱,抑制卵巢激素分泌,抑制睾 酮分泌、减少精子数和浓度,但其作用机制尚不明确。且存 在妇女在孕期吸大麻,根据DOHaD理论,胎儿宫内生长环境 的变化会影响胎儿的发育,甚至造成出生后一系列疾病的发 生。研究表明,在怀孕期间吸大麻,可造成胚胎着床失败、胚 胎发育障碍及白发性流产、早产、死胎、低出生体重儿、胎儿 生长受限等疾病的发病率明显增加,并潜在影响子代的认知 行为和发展。但目前国外的报道以小样本报道为主,且未得 出一致的结论,国内缺乏相应的报道。今后需大量临床资料 和科学研究,来评价大麻对生殖系统的作用,以及孕期暴露于大麻环境对母体和胎儿的影响。

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